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上海光源助力破解新冠肺炎病毒關鍵蛋白結構
文章來源:    發布時間:2020-04-03

201912月以來,新冠肺炎(CoVID-2019)爆發肆虐全球,截止42日,全球累計確診病例已超過91萬,導致4萬多人死亡,感染和死亡病例還在持續增加。到現在為止,尚無針對該傳染病的特異性治療藥物或疫苗,故對于病毒的結構、功能及發病機理的研究顯得至關重要。 

疫情就是命令,上海光源作為大科學裝置用戶平臺,積極響應科研戰線的迫切需求,20201月份起開設綠色通道,全力支持新型冠狀病毒”研究的科研攻關。在主動征集用戶研究的同時,上海光源緊急組織、協調加速器、光束線站、公用設施等相關專業技術和運行人員,迅速恢復正在停機維護的加速器,恢復光束線站,特別是晶體學線站BL17U1、BL18U1、BL19U1)的運行開放。生物大分子晶體學方法是利用晶體X射線衍射手段開展生物大分子高精細結構研究的重要技術手段,上海光源晶體學線站近年來抗擊禽流感H1N1、H7N9等)、嚴重急性呼吸綜合癥(MERS)、寨卡、埃博拉病毒重大傳染病研究中都發揮了積極作用,及時幫助科研人員闡明病毒入侵細胞的分子機制,爭分奪秒與病毒“賽跑”,為抗擊疫情提供利器。 

結合用戶團隊研究工作的開展,上海光源分別112日、22~3日、211日、217、223日安排了實驗機時。 

2020112日上??萍即髮W饒子和/楊海濤團隊開展實驗,126日研究團隊率先公布了2019-新型冠狀病毒3CL水解酶(Mpro)的高分辨率晶體結構(數據BL17U1采集),緊接著PDB蛋白質數據庫將其評選為2月明星分子,并且撰文指出“作為第一個被解析的2019-新型冠狀病毒的蛋白結構,3CL水解酶(Mpro)結構數據的及時公開,將推進對于新型冠狀病毒這一新發現人類病原體的研究及藥物發現,有助于科研人員及臨床醫生及時應對新型冠狀病毒的疫情?!睘榉奖愀嗟目萍脊ぷ髡叩谝粫r間開發以該水解酶為靶點的抗2019-新型冠狀病毒藥物,在PDB可下載前,團隊就已為國內外300多家高校、研究機構及公司的實驗室直接提供了結構數據。研究團隊解析出的病毒結構已第一時間向全社會公布,以便有更多的科技工作者、特別是藥物研發的科技人員使用,在科技戰線支持全球抗疫。 

 

COVID-19 3CL水解酶(Mpro)晶體結構(PDB entry 6LU7) 

相關鏈接:https://www.rcsb.org/news?year=2020&article=5e39e03fa5007a04a313edc3 

2020211日上海光源團隊幫助中國科學院微生物研究所齊建勛團隊收集和處理病毒蛋白晶體衍射數據,取得了重要進展。220日中科院微生物所將數據上傳至國家微生物科學數據中心(編號:NMDCS0000001),向全社會共享了2019新型冠狀病毒蛋白(S蛋白)受體結合區域(RBD)和人受體ACE2復合物2.5埃分辨率晶體結構(數據BL17U1采集),首次揭示S蛋白如何與受體ACE2在原子層面相互作用。新冠狀病毒屬于囊膜病毒,表面的刺突蛋白(S)在病毒的入侵過程中至關重要。其負責識別和結合宿主細胞表面的受體并在促使病毒囊膜與宿主細胞膜的融合,介導病毒進入細胞。此外,S也是重要的免疫原,是疫苗設計和治療性抗體的關鍵靶點。因此,解析其與受體的復合物三維結構可為靶向二者界面的干預手段開發提供重要的結構依據,對于疫苗和抗體研發具有十分重要的意義,對目前基于S蛋白的血清學診斷試劑研發也有指導作用。這對于傳染病防控和風險評估具有重要意義,為進一步疫苗設計及抑制劑篩選提供結構基礎。 2020325日,《Cell》 在線發表題為“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2”的研究論文。 

COVID-19 S蛋白RBD-ACE2復合物晶體結構 (PDB entry 6LZG) 

相關鏈接:DOI: 10.1016/j.cell.2020.03.045 

2020217日上海光源團隊幫助清華大學王新泉和張林琦團隊收集和處理病毒蛋白晶體衍射數據,取得了重要進展。218日清華大學對外公布解析了新型冠狀病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受體結合區(receptor-binding domain, RBD)與人受體ACE2蛋白復合物的晶體結構(數據BL17U1采集),準確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點,闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制,從而為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的結構基礎。2020330,Nature》以“Accelerated Article Preview”方式在線發表了題為(Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor)的研究論文。 

COVID-19 S蛋白RBD-ACE2復合物晶體結構(PDB entry 6M0J) 

相關鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5 

新冠病毒表面蛋白與人體細胞受體復合物結構的解析,為后續一系列工作打下了堅實的基礎,在上海光源本輪綠色通道期間,已經幫助國內科研人員及時掌握了關鍵蛋白結構信息,還有一些研究團隊如復旦大學聞玉梅院士/楊振霖團隊、中科院藥物所蔣華良院士/許葉春團隊的工作在推進整理中(數據采集在BL17U1、BL18U1、BL19U1完成)。上海光源4月起正式恢復開放,將繼續優先支持新冠相關藥物篩選和研發工作。 

 
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